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第一章　绪　论
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  • 第一节　药物化学的基本定义、任务及与其他学科的关系
    　　
    　　一、药物化学的基本定义
    　　（一）什么是药物
    　　药物是指对失调的机体某种生理功能或生物化学反应过程呈现有益调节作用的化学物质，包括对疾病的预防、诊断和治疗。
    　　
  • 　　药物的分类
    　　>>药物的分类方法较多，主要有以下几种：
    　　·①根据来源可分为天然药物和人工化学合成药物；
    　　·②根据化学成分可分为无机化学药物和有机化学药物；
    　　·③根据国家药品管理分类可分为化学药、生物药和中药；
    　　·④根据药物的用途可分为预防药物、治疗药物和诊断药物等；
    　　·⑤根据药物的使用对象可分为人药、兽药和农药等。
  • 　　（二）药物化学的内容
    　　>>药物化学的英文名称一般有pharmaceutical chemistry和medicinal chemistry两种。
    　　·前者是关于已知药理作用并在临床应用药物的化学合成、提取分离、结构鉴定、质量控制以及化学结构改造的研究。它要解决的主要问题是如何得到一个安全、有效的药物，侧重于现有药物的制备，因此可理解为“制药化学”。
    　　>>后者则着重研究药物的化学结构和性质同机体相互作用的关系，即结构-活性关系或简称构效关系，并通过研究化合物与生物体相互作用的物理化学过程，从分子水平上解析药物作用机制和作用方式。侧重于药物的应用和发现，可理解为“临床药物化学”。
    　　>>总之，我们可以将其定义为：药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。
  • 　　
    　　二、药物化学的研究任务
    　　>>1.为有效利用现有化学药物提供理论基础；
    　　·研究药物的理化性质与化学结构的定性与定量关系以及药物稳定性方面的探讨，可以确保药物的质量，为制剂剂型的选择，分析检验和药物流通过程中药物的贮存条件奠定化学基础。
    　　·研究药物的结构与生物活性之间的关系，为临床药学研究中配伍禁忌和合理用药以及新药研究和开发过程中药物的结构改造奠定化学基础。
    　　·药物在机体的代谢过程及代谢产物的推测和确定以及对药物作用机制的了解，既为药物新剂型的处方设计奠定基础，也为药物的化学结构修饰提供重要依据。
  • 　　>>2.为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺；
    　　·研究药物合成路线及工艺条件，提高合成设计水平，发展新原料、新工艺、新技术、新方法和新试剂是主要内容；提高产品的质量和产量，降低成本，获得最高的经济效益是中心环节。
    　　>>3.不断探索开发新药的途径和方法；
    　　通过多种途径和方法来寻找、发现具有研究开发前景的先导化合物，进行结构改造和优化，创造出疗效好、毒副作用小的新药。
  • 　　
    　　三、药物化学与其他学科的关系
    　　药物化学作为一门应用基础科学，同化学和生物学的各个分支学科有密切的联系。近年来，计算机科学、量子化学、分子力学和数学也逐渐渗透到药物化学学科中来。药物化学相关学科分类如下：
    化学类
    生物类
    其他
    有机化学、无机化学、
    分析化学、物理化学、
    量子化学、物理有机化学、组合化学和生物化学等    		生理学、病理学、药理学、毒理学、分子生物学、分子药理学、药动学、基因学和生物工程X射线结晶学、计算化学、计算机图形学、药物设计学、数学和物理等
  • 　　
    第二节　药物化学的历史与现状
    　　
    　　一、药物化学发展史
    　　药物化学的发展史就是药物研究和开发的历史，是一个由粗到精、由盲目到自觉、由经验性的试验到科学的合理设计的过程。大致可区分为三个阶段。
    　　
  • 　　（一）药物的发现阶段
    时间自19世纪末至20世纪30年代。
    特点从动植物体中分离、纯化和测定许多天然物，如生物碱、苷类、激素和维生素类化合物等在这个阶段，只限于从现有的化学物质中寻找和发现可能的药用价值。这是一种孤立的研究方式，未能在天然或合成物质的化学结构与生物活性的关系上作深入的研究。
    代表性成就·来自天然产物：从阿片中提取吗啡；从颠茄中提取阿托品；从金鸡纳树皮中提取奎宁；从古柯叶中提取古柯碱；从茶叶中提取咖啡因等。
    ·初步化学合成：德国Hoffmarm发现乙酰水杨酸（阿司匹林）；1932年发现阿的平等合成抗疟药；1910年合成的胂凡纳明（又名606）用于治疗梅毒等疾病，开创了化学治疗的新概念。
  • 　　举例：
    　　>>可卡因的发现
    　　·16世纪，人们便注意到南美土人通过咀嚼古柯植物的叶子来提神。
    　　·1855年，德国化学家弗里德里希（G.Friedrich）首次从古柯叶中提取出麻药成分。
    　　·1859年，奥地利化学家纽曼（Albert Neiman）又精制出更高纯度的物质，命名为可卡因。1880年，有“现代外科学之父”之称的霍尔斯特德（William Steward Halsted）将可卡因制成局部麻醉剂。
    　　·在医疗中，它被用作局部麻醉药或血管收缩剂，由于其麻醉效果好，穿透力强，主要用于表面麻醉，但因毒性强，不宜注射。
  • 　　（二）药物的发展阶段
    时间20世纪30年代至60年代
    特点合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、鉴定和活性筛选，酶抑制剂的临床应用等，可称为药物发展的“黄金时期”。药物化学中的某些假说和原理，往往打上了有机化学的烙印。
    代表性成就1932年，Domagk发现含有磺酰胺基的一种偶氮染料“百浪多息”，开启了化学药物治疗感染的新纪元，同时奠定了理论。除此之外：以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究、神经系统药物、心血管系统药物以及恶性肿瘤的化学治疗等方面都显示出长足的进展。
  • 　　多马克与百浪多息
    　　·德国医学家格哈德·多马克（Gerhard Domagk）因发现了百浪多息的抗菌作用，而获得了1939年的诺贝尔生理或医学奖。过去，百浪多息这种合成化学物只被当作红色染料使用，而多马克的发现，一举开创了合成药物抗菌的新时代。
    　　·多马克的发现拯救了自己的女儿、以及其他无数人的生命。
    　　
  • 　　·1928年，英国细菌学家弗莱明（Fleming）（左一）发现了青霉素的抑菌作用。
    　　·1938年，弗洛里（Florey，英国）（左二）与钱恩（Chain，英国）（左三）两人重新研究，1940年得到药物结晶，1941年成功地进行临床试验。
    　　·青霉素的发现是20世纪药物化学最突出的成就之一。由于在青霉素研究上的杰出贡献，Fleming、Florey和Chain赢得了1945年的诺贝尔生理学或医学奖。
    　　
  • 　　（三）药物的设计阶段
    时间20世纪60年代至今
    特点药物的研究和开发过程建立在科学、合理的基础上，即合理药物设计（rational drug design ），物理化学、分子生物学等学科发展，精密的分析测试技术的进步以及电子计算机的广泛应用，为阐明作用机制和深人解析构效关系准备了坚实的理论基础和强有力的实验技术基础，使药物化学的理论与药物设计的方法和技巧不断地升华和完善。
    代表性成就三维定量构效关系（3D-QSAR）为研究设计新药提供了新的方法和参数。体内微量内源性物质生理作用的解析，以及受体激动剂和拮抗剂的设计与合成，离子通道激动剂和阻滞剂的发现，酶抑制剂的临床应用，前药和软药原理的广泛使用等，在一定程度上把药物化学提高到了新的水平。
  • 　　成绩斐然
    　　·体内微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢产物、肽类及兴奋性氨基酸等生理作用的解析；
    　　·受体激动剂和拮抗剂的设计与合成：肾上腺素受体激动剂和拮抗剂，血管紧张素受体拮抗剂等新型药物的问世，送出一个又一个重磅炸弹。
    　　·离子通道激动剂和阻滞剂的发现：比如抗心律失常药中的K离子通道拮抗剂、抗高血压中的Ca离子通道拮抗剂；
    　　·前药（prodrug）和软药（soft-drug）原理的广泛使用等，在一定程度上把药物化学提高到了新的水平。
  • 　　代价沉重
    　　·1961年，一种曾用于妊娠反应的药物“反应停”。导致了成千上万的畸胎，波及世界各地，受害人数超过15000人。该事件被公认为史上最大的药害事件。
    　　受药物影响的孕妇生出的婴儿没有手臂和腿，手直接连在躯干上，形似海豹，被称为“海豹肢”，这样的畸形婴儿死亡率达50%以上。
    　　·原因分析：沙利度胺分子结构中含有一个手性中心，从而形成两种光学异构体，其中构型R-（+）的结构有中枢镇静作用，另一种构型S-（-）的对映体则有强烈的致畸性，通过分离手性异构体可以将沙利度胺降至最低。
    　　
  • 　　
    　　二、我国药物化学的发展现状
    20世纪50年代-60年代主要发展了抗生素类、磺胺类、解热镇痛药、抗结核药、维生素类等药物；60年代主要发展了计划生育药、甾体激素药。
    20世纪70年代-80年代在半合成青霉素和头孢菌素类抗生素、抗肿瘤药、心血管药、消化系统药和喹诺酮类抗菌药方面有了很大发展。
    20世纪90年代我国制药工业开始从单纯原料药向原料药—制剂一体化生产发展，目前已成为我国国民经济的重要组成部分。
    21世纪现在我国已能生产24大类化学原料药近1500种，年产量42万吨，已成为世界第二大原料药生产国。
  • 　　民族骄傲
    　　·屠呦呦多年从事中药和中西药结合研究，突出贡献是创制新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素。1972年成功提取到了一种分子式为C15H22O5的无色结晶体，命名为青蒿素。
    　　·2011年9月，因为发现青蒿素，一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命获得拉斯克奖和葛兰素史克中国研发中心“生命科学杰出成就奖”。2015年10月，屠呦呦因发现了青蒿素获得诺贝尔生理学或医学奖。
    　　·屠呦呦是第一位获得诺贝尔科学奖项的中国本土科学家、第一位获得诺贝尔生理医学奖的华人科学家。是中国医学界迄今为止获得的最高奖项，也是中医药成果获得的最高奖项。
    　　
  • 　　
    第三节　学习药物化学的基本要求
    　　
    　　>>掌握药物制剂的化学原理。
    　　·药物化学可为药物制剂过程中的处方设计、剂型选择和制备工艺等提供可靠的化学理论根据。
    　　>>为药物分析奠定化学理论基础。
    　　·药品作为一种特殊商品，必须要有严格统一的质量控制标准，《中华人民共和国药典》是药品质量控制标准的依据，具有法律约束力。必须采用适宜的科学方法对药品进行鉴别、杂质检查和含量测定。
    　　>>熟悉药物贮存保管的化学原理
    　　·许多药物在贮存过程中会受外界条件，诸如光、湿、热或空气等影响而发生各种变化，致使疗效降低、甚至失效或毒性增加。因此，对每一种药物都应根据其不同的结构特点来采用适宜的贮存方法，以确保药品的质量。

药物化学（2013版欧杨老师）-基础学习班-

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